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游戏采用了开放区域关卡设计，玩家可以自由选择探索目标开启不同的支线事件，也可以自由选择分歧路线。不过，关卡是开放性的，而整款游戏并不是开放世界游戏。玩家从开放关卡进入主线后，将变回线性的场景。

《最后生还者2》的游戏主舞台是在西雅图以及周边区域，这里和前作的波士顿并不一样，是发生内战的隔离区。