第二次是1927年北伐战争期间，丢失河南地盘，被迫踏上凄凉蜀道，困于四川4年。

相比第一次逃亡，吴佩孚亡命四川的过程，更危险、更刺激，以至于吴佩孚的夫人张佩兰，因精神压力过大，几次欲投水自尽或削发为尼。

吴佩孚本人也有英雄末路之感，写出了“生死两难悲末路，夫妻垂老泣牛衣”这样悲惨的诗句。