该季讲述了神盾局协助恶灵骑士解决伊莱·莫洛的量子危机后重新合法化，随后努力阻止拉德克里夫博士创造的生命模仿替身艾达所造成的框架危机的故事。

《神盾局特工第四季》分为三条故事线。第一条故事线为第1至8集，标题为恶灵骑士（Ghost Rider），第二条故事线为第9至15集，标题为LMD ，第三条故事线为第16至22集，标题为九头蛇特工（Agents of Hydra）。