汉武帝建元年（公元前140），武帝欲联合大月氏共击匈奴，张骞应募任使者，于建元三年出陇西，经匈奴，被俘，后逃脱。西行至大宛，经康居，抵达大月氏，再至大夏，停留了一年多才返回。

在归途中，张骞改从南道，依傍南山，企图避免被匈奴发现，但仍为匈奴所得，又被拘留一年多。元朔三年（前126），匈奴内乱，张骞乘机逃回汉朝，向汉武帝详细报告了西域情况，武帝授以太中大夫。

因张骞在西域有威信，后来汉所遣使者多称博望侯以取信于诸国。张骞对开辟从中国通往西域的丝绸之路有卓越贡献，至今举世称道。