驻马店人类活动的遗迹，最早可追溯到新石器时代，泌阳蒋庄遗址属新石器时期文化遗址，根据遗址断壁地层叠压关系和包含遗物不同，可分为上下二层，下层属于曲家岭文化类型，上层属于黄河流域的龙山文化类型。该遗址为研究长江流域的曲家岭文化和黄河流域的龙山文化在此交汇提供了宝贵的实物资料。

传说中约8000多年前，伏羲氏曾画八卦于蔡水之滨的蓍草圃上(今上蔡县城东白圭庙)。蔡这个名字自史前始。