萧何早年入仕秦朝，担任沛县主吏掾，辅佐沛公刘邦起义。攻克咸阳后，接收了秦丞相府、御史府所藏的律令、图书，掌握全国山川险要、郡县户口，对日后制定政策起到重要作用。

楚汉之争时，留守关中，稳固后方，向前线输送士兵、粮饷，对刘邦战胜项羽、建立汉朝起了重要作用。

西汉建立后，担任相国，史称“萧相国”，册封酂侯，名列功臣第一。