生化危机4是单机游戏无法双人玩。故事发生在2004年，即《生化危机2》六年后，由于各新闻媒体争相报导Umbrella公司在莱肯市的地下研究所，制作的T-病毒早前泄漏导致陷入生化的危机。连串的负面新闻导致公司股票价格笔直暴跌。美国联邦政府在各国政府的压力下暂停安布雷拉公司的业务，其后公司便宣告破产，所有地下研究中断，T-病毒的传播得以停止。