13三体综合征发生的主要机理是生殖细胞减数分裂过程中13号染色体不分离，携带2条13号染色体的配子与正常配子受精后形成具有3条13号染色体的胚胎。

13号染色体不分离大多发生在母方减数分裂I期，孕妇妊娠年龄越大，不分离的机会越大此外，夫妇中有一方为涉及13号染色体的罗伯逊易位携带者时，通过减数分裂其配子有1/6的机会获得2条13号染色体，受精后会形成易位型13三体胚胎嵌合体型13三体则起源于有丝分裂中13号染色体不分离。