波托马克河有两个源头，北源发源于西弗吉尼亚州普雷斯顿县、格兰特县和塔克县交界处，南源发源于弗吉尼亚州高地县，二者在汉普夏县境内汇合后东流，后折向东南，成为马里兰州和西弗吉尼亚州、弗吉尼亚州和华盛顿哥伦比亚特区的边界，最终注入切萨皮克湾。