“敦煌”一词，最早见于《史记·大宛列传》中张骞给汉武帝的报告，说“始月氏居敦煌、祁连间”，公元前111年，汉朝正式设敦煌郡。古代人一般用汉语字面意义来解释“敦煌”地名，如东汉应邵注《汉书》中说“敦，大也。煌，盛也。”唐朝李吉甫编的《元和郡县图志》进一步发挥道：“敦，大也。以其广开西域，故以盛名。”

但现代大多数学者认为“敦煌”的词源不是汉语。一般认为，《山海经》中记载的“敦薨”即是敦煌最早的称呼，而“敦薨”或敦煌是当地少数民族语言的汉语音译，至于是哪个民族，则是众说纷纭。